VENPedAML / ITCC-101 / APAL2020D

In dit onderzoek kijken we of venetoclax gecombineerd met FLA+GO (fludarabine, high-dose cytarabine, en gemtuzumab ozogamicine) tot een betere totale overleving (OS) leidt voor kinderen met een recidief (teruggekomen) AML dan alleen FLA+GO.

Dit is een open-label, fase 3, gerandomiseerderde multicentrum internationale studie in kinderen met recidief acute myeloïde leukemie (AML), ontworpen om te bepalen of venetoclax in combinatie met FLA+GO (fludarabine, hoge-dosis cytarabine, en gemtuzumab ozogamicine) tot een beter overleving leidt voor kinderen met redicief AML ten opzichte van behandeling met FLA+GO zonder venetoclax.

Onderzoekspopulatie

De doelpopulatie van deze studie is: kinderen en adolescenten onder de 18 jaar, er kan echter een beperkt aantal jongvolwassen patiënten tussen de 18 en 21 jaar worden geïncludeerd. Een minimum van 80% patiënten onder de 18 jaar is vereist. Deze studie omvat kinderen, adolescenten en jonge volwassenen zonder FLT3/ITD-mutatie met: ● tweede recidief AML, die voldoende fit zijn om nog een ronde intensieve chemotherapie te ondergaan ● eerste recidief AML die naar goeddunken van de onderzoeker geen aanvullende antracycline bevattende chemotherapie kan verdragen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1) Leeftijd:
Patiënten moeten bij inschrijving >28 dagen en < 22 jaar oud zijn.

2) Diagnose:
De patiënt moet een van de volgende hebben:

a. Kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met acute myeloïde leukemie zonder FLT3/ITD-mutatie in:
• Tweede recidief, die voldoende fit zijn om nog een ronde intensieve chemotherapie te ondergaan
• Eerste recidief die naar goeddunken van de onderzoeker geen aanvullende antracyclinebevattende chemotherapie kan verdragen.

b. Beenmergrecidief wordt gedefinieerd als:

• Een enkel beenmergmonster dat ≥ 5% leukemische blasten laat zien door middel van flowcytometrie, fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) testen of een andere moleculaire methode.
• Een enkel beenmergmonster met ten minste twee tests (bevestigd door het centrale laboratorium) die ≥ 1% leukemische blasten laten zien.
Voorbeelden van tests zijn:
o Flowcytometrie toont leukemie ≥ 1% door multidimensionale flowcytometrie bevestigd door centraal laboratorium
o Karyotypische afwijking zoals bevestigd door centrale cytogenetische beoordeling
o FISH-afwijking identiek aan één aanwezig bij diagnose (moet hoger zijn dan het gevoeligheidsniveau van de specifieke FISH-sonde; centrale cytogenetische beoordeling vereist)
o Op PCR of NGS gebaseerde demonstratie van gevalideerde leukemogene laesie (bijv. fusie, mutatie) in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurd laboratorium dat overeenkomt met de initiële diagnose en kwantificeerbaar is als ≥1% bevestigd door het centrale laboratorium
o Patiënten met geïsoleerde extramedullaire ziekte (EMD) met uitzondering van geïsoleerde CZS-ziekte komen in aanmerking. EMD-recidief wordt gedefinieerd als door biopsie bewezen extramedullaire ziekte na gedocumenteerde CR na initiële therapie. Patiënten met een gecombineerde extramedullaire en beenmergrecidief komen in aanmerking.
o Patiënten met asymptomatische CNS3-ziekte komen in aanmerking zolang ze geen geïsoleerd extramedullair CNS3-recidief hebben. (Definities van de CNS-status worden gegeven in paragraaf 7.6)


3) Prestatiestatus:
Patiënten moeten een prestatiestatus hebben die overeenkomt met ECOG-scores van 0, 1 of 2 (≥ 50% Lansky- of Karnofsky-score). Gebruik ECOG of Karnofsky voor patiënten > 16 jaar en Lansky voor patiënten ≤ 16 jaar (beoordeeld op basis van leeftijd op elk tijdstip). Patiënten die door verlamming niet kunnen lopen, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

4) Voorafgaande therapie:
Patiënten moeten volledig zijn hersteld van de acute toxische effecten van alle eerdere behandelingen tegen kanker en moeten voldoen aan de volgende minimumduur van eerdere, op kanker gerichte therapie voordat de protocolbehandeling wordt gestart

a. Cytotoxische chemotherapie: Mag geen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling, behalve corticosteroïden, lage doses cytarabine of hydroxyureum (zie hieronder) die tot 24 uur voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling kunnen worden gegeven.

b. Intrathecale cytotoxische therapie: Er is geen wash-outtijd nodig voor patiënten die een combinatie van intrathecaal cytarabine, methotrexaat en/of hydrocortison hebben gekregen.

c. Antilichamen: ≥ 21 dagen moeten verstreken zijn vanaf de infusie van de laatste dosis van een antilichaam-geneesmiddelconjugaat voordat de protocolbehandeling wordt gestart. Voor niet-gemodificeerde antilichamen of T-cel-aangrijpende antilichamen moeten 2 halfwaardetijden zijn verstreken voordat de protocolbehandeling wordt gestart. Elke toxiciteit die verband houdt met eerdere antilichaamtherapie moet worden hersteld tot graad ≤ 1.

d. Interleukinen, interferonen en cytokinen (anders dan hematopoëtische groeifactoren): ≥ 21 dagen na voltooiing van interleukinen, interferon of cytokinen (anders dan hematopoëtische groeifactoren) vóór aanvang van de protocolbehandeling.

e. Hematopoëtische groeifactoren: ≥ 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of ≥ 7 dagen voor kortwerkende groeifactor voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling.

f. Radiotherapie (RT) (voor aanvang van de protocolbehandeling):
• ≥14 dagen zijn verstreken voor lokale palliatieve RT (kleine poort);
• ≥ 84 dagen moeten verstreken zijn bij eerdere craniospinale RT of bij ≥ 50% bestraling van het bekken;
• ≥ 42 dagen moeten zijn verstreken als er sprake is van andere substantiële BM-straling.

g. Stamcelinfusies:
• ≥ 84 dagen sinds allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie (met of zonder totale lichaamsbestraling (TBI)) of boostinfusie (elk stamcelproduct; exclusief donorlymfocyteninfusie (DLI)) voorafgaand aan de start van protocol behandeling.
• Geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte (GVHD).

h. Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen voor de behandeling of preventie van graft-versus-host-ziekte na beenmergtransplantatie of orgaanafstoting na transplantatie, komen niet in aanmerking voor deze studie. Patiënten moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling geen medicijnen meer gebruiken voor de behandeling of preventie van graft-versus-host-ziekte na beenmergtransplantatie of orgaanafstoting na transplantatie.

i. Cellulaire therapie: ≥ 42 dagen na voltooiing van DLI (donorlymfocyteninfusie) of elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dendritische cellen, enz.) voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling.

j. Patiënten met eerdere blootstelling aan venetoclax komen in aanmerking voor deze studie


5) Orgaanfunctiecriteria:

a. Adequate nierfunctie gedefinieerd als:
• Berekende eGFR (gebaseerd op Schwartz-formule, Bijlage III) of radio-isotoop GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, OF
• Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht (zie tabel 3 in rubriek 4)

b. Adequate leverfunctie gedefinieerd als:
• Totaal of direct (geconjugeerd) bilirubine ≤ 1,5xULN, AND
• Alkalische fosfatase ≤ 2,5xULN, AND
• SGPT (ALT) ≤ 2,5xULN
o Als de leverafwijking het gevolg is van radiografisch identificeerbare leukemie-infiltraat, blijft de patiënt in aanmerking komen.
o Opmerking: voor patiënten met het syndroom van Gilbert is de normale totale bilirubine maximaal 2-2,5 mg/dl. Deze patiënten komen in aanmerking wanneer het totale of directe (geconjugeerde) bilirubine ≤ 3,0xULN is

c. Hartfunctie: Minimale hartfunctie gedefinieerd als:
• Geen voorgeschiedenis van congestief hartfalen waarvoor medische behandeling nodig is
• Geen verminderde linkerventrikelfunctie voorafgaand aan de behandeling op echocardiografie (FS <25% of EF <40%)
• Geen tekenen van congestief hartfalen bij presentatie van terugval

7) Geïnformeerde toestemming :
De patiënt, ouder of wettelijke voogd moet de geïnformeerde toestemming en pediatrische instemming (indien vereist) ondertekenen en dateren voordat screening- of onderzoeksspecifieke procedures worden gestart, in overeenstemming met de lokale wet en wetgeving.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1) Algemene exclusie criteria

a. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet aan de onderzoeksvereisten van het onderzoek kunnen voldoen, komen niet in aanmerking.

b. Patiënten met het syndroom van Down.

c. Patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL) of juveniele myelomonocytische leukemie (JMML).

d. Patiënten met geïsoleerde CNS3-ziekte of symptomatische CNS3-ziekte.

e. Patiënten met malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die enterale toediening van venetoclax uitsluit.

F. Patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen (GO wordt in dit onderzoek niet als onderzoek beschouwd).

G. Patiënten met Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Shwachman-syndroom of een ander bekend congenitaal beenmergfalen-syndroom.

H. Patiënten met bekende eerdere allergie voor een van de medicijnen die worden gebruikt in protocoltherapie.

l. Patiënten met gedocumenteerde actieve, ongecontroleerde infectie op het moment van deelname aan het onderzoek.

Aanvullende specificaties voor SARS-CoV-2 (COVID-19):

 Patiënten met een positieve test op SARS-CoV-2 (COVID-19) en geen follow-up negatieve PCR-test komen niet in aanmerking.

 Patiënten met contact met personen met COVID-19 en personen met tekenen en symptomen van een COVID-19-infectie dienen getest te worden alvorens zich in te schrijven. Bij contact met een COVID-19-positieve persoon dient er minimaal 5 dagen te zitten tussen het laatste contact en de COVID-test. Een negatieve PCR-test is vereist om in aanmerking te komen.

 Een negatief COVID-19-testresultaat wordt gedefinieerd als ten minste 1 negatieve PCR-test ten minste 24 uur na het verdwijnen van klinische symptomen. Het verdwijnen van klinische symptomen wordt gedefinieerd als het verdwijnen van koorts zonder gebruik van antipyretica en verbetering van de ademhalingssymptomen (bijv. hoesten, kortademigheid).

 Frequentie of timing van COVID-19-tests en interval tussen testen voor de bovenstaande virale klaringscriteria kunnen worden aangepast aan de toepasselijke landelijke en institutionele richtlijnen.


j. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Opmerking: er hoeven geen hiv-tests te worden uitgevoerd bij de screening, tenzij dit vereist is volgens de lokale richtlijnen of de institutionele norm.

2) Gelijktijdige medicatie

a. Patiënten die binnen 7 dagen na de start van de protocolbehandeling sterke en matige CYP3A-inductoren hebben gekregen, zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid.

b. Patiënten die binnen 3 dagen na het begin van de protocolbehandeling grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappels (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappels) of stervrucht hebben geconsumeerd.

c. Patiënten die overgevoelig zijn voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen die worden vermeld in de samenvatting van de productkenmerken (SPC) of Amerikaanse voorschrijfinformatie per lokaal etiket.

3) Zwangerschap of borstvoeding:

a. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.

b. Reproductieve patiënten mogen niet deelnemen tenzij ze ermee hebben ingestemd een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken volgens de richtlijnen van de Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) voor de duur van de onderzoekstherapie en gedurende 6 maanden na voltooiing van alle onderzoekstherapie.

c. Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap en ermee instemmen geen kind te verwekken of sperma te doneren tijdens de therapie en voor de duur van de studietherapie en gedurende 4 maanden na de voltooiing van alle studietherapie

Aanvullende criteria om een gemtuzumab ozogamicine-infusie te krijgen:

Gemtuzumab ozogamicine mag niet worden gegeven:
• aan patiënten met een voorgeschiedenis van veno-occlusieve ziekte (VOD)/sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS) graad 3 of 4
• aan patiënten met CD33-negatieve leukemische blasten (bepaald in lokaal laboratorium)

Deze patiënten komen wel in aanmerking komen voor het onderzoek, maar zullen niet worden behandeld met gemtuzumab ozogamicine.

Deelname aan dit onderzoek kan reguliere bijwerkingen van AML-chemotherapie veroorzaken, inclusief toegevoegde bijwerkingen van venetoclax, inclusief mogelijk onbekende bijwerkingen. Aangezien er geen gevalideerde biomarker is die respons kan voorspellen, is er gekozen voor een gerandomiseerde studie zonder toepassing van een selectiebiomarker. De dosering van venetoclax werd getest en als veilig beschouwd in een eerdere pediatrische studie in combinatie met hoge dosis chemotherapie bij een vergelijkbare populatie van recidiverende pediatrische AML-patiënten. Gezien de slechte uitkomsten bij patiënten met een tweede recidief en de verbeteringen in stamceltransplantatie (met de mogelijkheid om bijvoorbeeld een 2e of zelfs 3e HSCT te geven waar nodig), biedt het een nieuwe optie voor patiënten die een curatieve behandeling wensen, die anders waarschijnlijk chemotherapie zoals FLA of FLA/GO als reguliere zorg aangeboden zouden krijgen. De studie zal beoordelen of venetoclax toegevoegde waarde heeft bovenop de achtergrondchemotherapie, en zal de grootste tweede recidief studie zijn die tot nu toe is uitgevoerd, en zal daarom ook een belangrijk referentiepunt zijn voor toekomstige studies, op een vergelijkbare manier als de studie AML 2001/01 door Kaspers et al in 1e terugval. Voor sommige patiënten is het niet haalbaar om nog een intensieve behandeling te ondergaan vanwege bestaande orgaantoxiciteit, en dergelijke patiënten zullen worden behandeld volgens de voorkeur van de patiënt en de arts, inclusief de mogelijkheid van palliatieve zorg of 'palliatieve chemotherapie'. Patiënten zullen enkele aanvullende tests ondergaan zoals vereist in het protocol, bijvoorbeeld zwangerschapstesten (indien van toepassing). Bovendien zullen de patiënt en/of ouders of wettelijke voogden worden gevraagd om deel te nemen aan aanvullende onderzoeken, met name PK- en sommige PD-onderzoeken. Hiervoor is extra bloedafname nodig, ofwel via de beschikbare centrale lijn, die al voor alle patiënten aanwezig is, of via venapunctie alleen als er geen centrale lijn beschikbaar is, en alleen in de venetoclax-arm. Gezien de intensiteit van de AML-behandeling en de noodzaak van regelmatige transfusies wordt de last met betrekking tot het extra bloedvolume als beperkt beschouwd, en in overeenstemming met de EMA-richtlijnen voor bloedafnamevolumes. De meeste ziekenhuisopnames en poliklinische bezoeken en monitoring van de respons op de behandeling zijn volgens de standaard van zorg in deze populatie en zouden ook buiten dit onderzoek hebben plaatsgevonden. Niettemin worden onderzoekers op de locaties aangemoedigd om de invasieve procedures (bijv. beenmergaspiraat, lumbaalpunctie, bloedafname, het inbrengen van een neussonde) uit te voeren op een manier die het ongemak en de pijn voor de patiënten minimaliseert. In deze studie zal next-generation sequencing (NGS) worden uitgevoerd met behulp van beenmergmonsters om genetische variatie van AML te identificeren. Bij vermoeden van kiembaanvarianten wordt dit gemeld aan de behandelend arts en kunnen patiënten en/of ouders of voogd(en) in overleg met een klinisch geneticus beslissen of zij nader onderzoek willen. Gezien de SARS-CoV-2- of COVID-19-pandemie zijn de voordelen en risico's voor patiënten die aan deze studie deelnemen, in overweging genomen. Op basis van de populatie en de ziekte die wordt bestudeerd, wordt verwacht dat de COVID-19-gerelateerde risico's naar verwachting niet substantieel zullen verschillen tussen deelnemers aan de studie en de bredere populatie van pediatrische patiënten die worden behandeld voor AML. Daarom wordt er geen verandering in de baten/risicoverhouding voor studiedeelnemers aan deze studie verwacht, sectie 1.4.3 van het protocol. Er is een stopregel opgenomen in de studie, gebaseerd op toxische mortaliteit en de incidentie van graad 3-4 of hogere gerichte toxiciteiten (bijv. nierfalen, hepatotoxiciteit). Voor dit onderzoek wordt een externe Data Safety Monitoring Board (DSMB) geïnstalleerd, bestaande uit een volwassen hematoloog, een kinderoncoloog en een onafhankelijke statisticus, om de veiligheid te bewaken. Alles bij elkaar genomen zijn we van mening dat de baten-risicoverhouding voor patiënten die aan deze studie deelnemen gunstig is voor patiënten die een curatieve behandeling zoeken.

Dit is een open-label gerandomiseerde fase 3-studie. Patiënten die venetoclax krijgen, zullen equivalente doseringen voor volwassenen krijgen, op basis van leeftijd (minder dan 2 jaar) of gewicht (2 jaar en ouder), tenzij dosisverlagingen vereist zijn door toxiciteit. Patiënten zullen venetoclax gedurende 21 dagen in twee cycli gebruiken. In de eerste cyclus wordt voor venetoclax een dosisverhoging toegepast en in overbruggings-/onderhoudskuren wordt de dosis venetoclax aangepast bij gebruik in combinatie met azacitidine. Venetoclax zal door AbbVie worden geleverd als tabletten van 10 mg, 50 mg en 100 mg, en sachets van 3 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg en 600 mg poeder voor orale suspensie die zullen worden gebruikt om PO 300 mg equivalente dosis voor volwassenen toe te dienen op cyclus 1 dag 1 en 600 mg equivalente dosis voor volwassenen op de volgende dagen. Bij onderhoud wordt een lagere dosis venetoclax wordt toegepast in combinatie met azacitidine, d.w.z. een equivalente dosis van 400 mg voor volwassenen. In deze studie wordt een 2-daagse ramp-up voorgesteld, gebaseerd op de waargenomen lage tumor lysis syndroom (TLS)-percentages in zowel de M13-833- als de VENAML-onderzoeken, en het gebruik van een 2-daagse ramp-up in de VENAML-studie, waarbij de ramp-up up goed werd verdragen. Bovendien kunnen patiënten dankzij de kortere aanlooptijd sneller profiteren van de beoogde dosis Venetoclax door de tijd waarin AML kan vorderen te minimaliseren. FLA/GO zal op reguliere doseringen worden gegeven, derhalve is er geen sprake van undertreatment qua chemotherapie, en Venetoclax wordt hier eventueel aan toegevoegd.