VERITAS

Primaire doelstelling: Het hoofddoel van de studie is het evalueren van de effectiviteit van twee geïntensiveerde strategieën in zeer hoog risico neuroblastoom (VHR-NBL) patiënten uitgedrukt in event-free-survival vanaf randomisatie. Deze evaluatie volgt een hiërarchische procedure: elke experimentele behandeling wordt eerst geëvalueerd als een single-arm fase II studie en bij een positieve conclusie wordt de relatieve effectiviteit van beide armen vergelijkend geëvalueerd. Secundaire doelstellingen: a - Het inschatten en vergelijken van de overall survival van patiënten in de twee behandelstrategieën. b - Het evalueren en vergelijken van de veiligheid van de twee behandelstrategieën uitgedrukt in fatale en niet-fatale toxiciteit. c - Het inschatten en vergelijken van de ziekte respons na BuMel en bij het einde van de twee behandelstrategieën. d - Het evalueren van de verschillen tussen de behandelingen in “Quality adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWIST benadering)”. e - Het evalueren van de haalbaarheid en het vastleggen van de logistieke problemen van het geven van 131-I-mIBG en topotecan in een multicenter situatie. f - Het inschatten en vergelijken van de event-free survival van de twee behandelstrategieën vanaf start van de intensieve consolidatie therapie. g - Het inschatten en vergelijken van de event-free survival van de twee behandelstrategieën vanaf de diagnosedatum van het neuroblastoom.

Prospectieve, open, gerandomiseerde, multicenter fase-II studie

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Zeer hoog risico neuroblastoom patiënten met onvoldoende respons op de standaard inductie chemotherapie. Zie de inclusie- en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor verdere details.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. GeMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd neuroblastoom (NBL).
2. Behandeld volgens het geldende hoog risico NBL behandelprotocol van de SIOPEN.
3. 131-I-mIBG scintigrafie positief bij diagnose en na de inductie chemotherapie (voorafgaand aan hoge dosis BuMel en ASCT).
4. Metastatische respons na inductie lager dan noodzakelijk om in aanmerking te komen voor hoge dosis chemotherapie volgens het geldende hoog risico behandelprotocol van de SIOPEN; metastatische response minder dan ‘partial response’ (PR) of SIOPEN-score ≥ 3.
5. Vrouwen met een vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaande aan de start van de behandeling. Seksueel actieve patiënten moeten instemmen met het gebruik van acceptabele en afdoende contraceptie tijdens het gebruik van studiemedicatie en tot één jaar na stoppen met de studiemedicatie. Acceptabele contraceptie is gedefinieerd in de CTFG richtlijn: “Recommendations related to contraception and
pregnancy testing in clinical trials”. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven moeten de borstvoeding stoppen.
6. Schriftelijke toestemming van ouders/voogd, patiënt en instemming passend bij de leeftijd van de deelnemer voorafgaande aan enige studie specifieke screeningsprocedure volgens lokale, regionale of nationale regelgeving.
7. Patiënt is beschikt over een ziektekostenverzekering of andere vergelijkbare voorziening, volgens de lokale vereisten.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Parenchymale hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). (n) (één of meer).
2. Progressieve ziekte bij start studie.
3. Eerdere hoge dosis chemotherapie en perifere stamcel reïnfusie.
4. Performance-score (Karnofsky of Lansky) <70%.
5. Patiënten die een andere behandeling hebben gehad voor de maligniteit dan behandeling volgens het geldende of hoog risico NBL behandelprotocol van de SIOPEN of volgens toekomstige inductieprotocollen (voor HRNBL1 trial: na inductie + TVD).
6. Verminderde orgaanfunctie (lever, nier, hart en long) volgens de volgende definities:
*Shortening fractie van <28%, ejactiefractie van <55%, of klinisch bewijs van congestief hartfalen of oncontroleerbare hartritmestoornissen.
*Dyspneu bij rust en/of zuurstofsaturatie <95% in lucht.
*ALAT en bilirubine ≥ 2 ULN.
*Kreatinine klaring en/of GFR ≤ 60 ml/min/1.73m2 en serum kreatinine < 1.5 mg/dl.
7. Enige ongecontroleerde intercurrente ziekte of infectie die naar oordeel van de onderzoeker deelname aan de studie bemoeilijkt
8. Gelijktijdig gebruik van vaccin tegen gele koorts en vaccins met levende virussen en bacteriën.
9. Allergie voor pinda’s of soya
10. Chronische inflammatoire darm ziekte of darmobstructie.
11. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen
12. Bekende overgevoeligheid voor de actieve substanties of een van hulpstoffen van de studiemedicatie.
13. Bekende overgevoeligheid voor dacarbazine.
14. Gelijktijdig gebruik van Sint-Janskruid.

Het VERITAS protocol is een intensificatie van het al zeer intensieve HR-NBL standaardprotocol, voor patiënten met onvoldoende respons na de inductiefase. De behandeling binnen VERITAS is zeer intensief. Voor de hoge dosis chemotherapie + ASCT en MIBG-therapie worden patiënten langdurig opgenomen in het ziekenhuis. Tijdens de MIBG-therapie worden patiënten in isolatie verzorgd en zijn er isolatiemaatregelen van kracht. Alle patiënten krijgen te maken met bijwerkingen tijdens de behandeling en mogelijk met late effecten van de behandeling. Niet alles in het VERITAS is een extra belasting. Veel onderdelen van de behandeling maken ook deel uit van de standaard hoog risico behandeling of van het individuele behandelplan bij patiënten die intensificatie van behandeling nodig hebben. Intensificatie van de behandeling geeft de patiënten een kans om een beter resultaat te bereiken en daarna door te gaan met het standaardprotocol onderhoud. Het geeft een mogelijk laatste kans op langdurige controle van ziekte, genezing en overleving.

De studie evalueert twee gerandomiseerde behandelarmen. Elke behandelarm bevat drie cycli Temozolomide-Irinotecan (gelijk in beide armen), een specifieke consolidatiekuur die hieronder beschreven wordt, een BuMel kuur gevolgd door een autologe stamcel transplantatie (gelijk in beide armen) en radiotherapie indien toepasbaar en/of lokale chirurgie van de resttumor indien toepasbaar. De specifieke consolidatiekuur verschilt tussen de beide gerandomiseerde armen als volgt; tweemaal toegediende hoog actieve 131-I-mIBG en topotecan met perifere stamcel reïnfusie (ARM A) of hoge dosis thiotepa met perifere stamcel reïnfusie (ARM B).