VOLGA

(1) Hoofddoel: Safety Run-In (SRI): De veiligheid en verdraagzaamheid van durvalumab + tremelimumab + EV bepalen bij deelnemers met MIBC die niet in aanmerking komen voor cisplatine Hoofdstudie: De relatieve effectiviteit van durvalumab + tremelimumab + EV vergelijken met cystectomie voor pCR levels en EFS (2) Secundaire doelen: Safety Run-In (SRI): De effectiviteit van durvalumab + tremelimumab + EV evalueren voor pCR levels en EFS Hoofdstudie De relatieve effectiviteit van durvalumab + EV vergelijken met cystectomie voor pCR level, EFS, OS, EFS24, OS5, DFS, pDS level, en DSS Meer details zie Studie Protocol v2, par 3.1 en 3.2.

Dit is een fase III-, gerandomiseerd, open-label, internationaal multicentrisch onderzoek met 3 parallelgroepen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van een perioperatieve behandeling met durvalumab + tremelimumab + EV (groep 1) of durvalumab + EV (groep 2) vergeleken met alleen cystectomie (groep 3) bij deelnemers met MIBC die niet in aanmerking komen voor cisplatine en die radicale cystectomie ondergaan.

Onderzoekspopulatie

Mannen en vrouwen van 16 jaar en ouder die histologisch of cytologisch gedocumenteerd spierinvasief overgangsepitheelcarcinoom (transitional cell carcinoma, TCC) van de blaas met ziektestadium II tot IIIA (T2-4aN0-N1M0) (AJCC Cancer Staging Manual, 8e editie) hebben, die geen eerdere systemische behandeling voor TCC/UC hebben gehad, medisch geschikt verklaard zijn voor cystectomie, in staat zijn om neoadjuvante behandeling te ontvangen en niet in aanmerking komen voor cisplatine.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1 Deelnemer moet 18 jaar of ouder zijn
2 Histologisch of cytologisch gedocumenteerde spierinvasieve TCC van de blaas met klinisch stadium van T2-4aN0-N1M0
3 Medisch geschikt voor cystectomie en in staat om neoadjuvante therapie te krijgen
4 ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken voorafgaand aan baseline of de dag van eerste dosering.
5 Verstrekking van het meest recente weefselmonster van MIBC om de PD L1-status/expressie voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. te beoordelen.
6 Komt niet in aanmerking voor cisplatine, zoals bepaald volgens protocol
7 Adequate orgaan- en mergfunctie, zoals bepaald volgens protocol
8 Minimale levensverwachting van 12 weken bij Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. volgens het oordeel van de onderzoeker.
9 Lichaamsgewicht > 30 kg.
10 Negatieve zwangerschapstest (serum) voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
11 Vrouwelijke deelnemers moeten 1 jaar postmenopauzaal zijn, operatief steriel zijn of een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij consequent en correct gebruik een mislukkingspercentage van minder dan 1% per jaar kan bereiken). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Ze moeten minimaal 3 maanden stabiel zijn geweest op de door hen gekozen anticonceptiemethode voordat ze aan het onderzoek begonnen tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab, 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab of 2 maanden na de laatste dosis van EV, afhankelijk van welke langer is. Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouw die zwanger kan worden, moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken (alleen condoom in landen waar zaaddodende middelen niet zijn goedgekeurd).
12 Niet-gesteriliseerde mannelijke deelnemers die van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel operatief steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode (per protocol) gebruiken (90 dagen na de laatste dosis durvalumab, 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab, of 4 maanden na de laatste dosis EV, welke van beide langer is) om zwangerschap bij een partner te voorkomen. Mannelijke deelnemers mogen in dezelfde periode geen sperma doneren of sparen.
13 In staat om ondertekende Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven zoals beschreven in protocol Bijlage A 3, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICF en in het protocol.
14 Verstrekking van ondertekende en gedateerde schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. voor het optionele genetisch onderzoek voorafgaand aan het verzamelen van het monster voor optioneel genetisch onderzoek dat het Genomic Initiative ondersteunt.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1 Bewijs van meerdere lymfeklieren (N2+) of metastatische TCC/UC, extravesicale TCC/UC die de bekken- en/of buikwand binnendringt voor blaaskanker (T4b), of primaire niet-blaas (dwz ureter, urethra of nierbekken) TCC/UC van het urotheel.
2 Nefroureterectomie vereist per onderzoeker op het moment van Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. voor tumor van de middenureter, nierbekken of verzamelsysteem.
3 Ureterectomie vereist als naast geplande cystectomie een uretertumor proximaal van gewone iliacalen aanwezig is.
4 Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie waarvoor het gebruik van immunosuppressiva vereist is. Deelnemers met een voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie zijn ook uitgesloten.
5 Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (bijv. gegeven per protocol). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:
 Deelnemers met vitiligo of alopecia
 Deelnemers met hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
 Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
 Deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de studiearts
 Deelnemers met coeliakie die alleen door een dieet worden gecontroleerd, mogen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
6 Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, actieve interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereiste zouden beperken, het risico op het oplopen van AE's aanzienlijk zouden vergroten of het vermogen van de deelnemer om schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven in gevaar zouden brengen
7 Lopende sensor- of motorneuropathie van CTCAE graad 2 of hoger
8 Actieve keratitis of hoornvlieszweren. Deelnemers met oppervlakkige keratitis punctata zijn toegestaan ​​als de aandoening naar het oordeel van de onderzoeker adequaat wordt behandeld.
9 Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve voor
 Prostaatkanker in pathologisch stadium ≤ T2cN0M0 die eerder is behandeld zonder bewijs van biochemisch recidief op het moment van deelname aan het onderzoek en die naar de mening van de onderzoeker op dit moment geen actieve interventie nodig heeft, of deelnemers met incidentele histologische bevindingen van prostaatkanker die niet voorafgaand aan de studie is behandeld en die geen specifieke therapie voor prostaatkanker nodig heeft buiten de in het protocol beschreven operatie en die volgens de onderzoeker ook worden beschouwd als een laag risico op herhaling
 Maligniteit behandeld met intentie curatief en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief
 Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
 Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
10 Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
11 Actieve infectie waaronder tuberculose, hepatitis B, hepatitis C of het humaan immunodeficiëntievirus. Deelnemers met een eerdere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis C-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor hepatitis C-RNA.
12 Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten)
13 Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies of een van de hulpstoffen van de onderzoeksinterventie
14 NYHA klasse IV hartfalen
15 Basislijn hemoglobine A1C ≥ 8%
16 Voorafgaande blootstelling aan immuungemedieerde therapie (met uitsluiting van Bacillus-Calmette Guerin [BCG]), inclusief maar niet beperkt tot andere anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD L1- of anti-PD-L2-antilichamen.
17 Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: deelnemers, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens het ontvangen van IP en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
18 Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is acceptabel.
19 Voorafgaande bekkenradiotherapiebehandeling binnen 6 maanden na Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. om te onderzoeken.
20 Eventuele eerdere radiotherapie voor blaaskanker.
21 Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voor de eerste dosis durvalumab of tremelimumab, met uitzonderingen beschreven in het protocol.
22 Elke gelijktijdige behandeling tegen kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangende therapie) is toegestaan.
23 Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een IP toegediend in de afgelopen 30 dagen
24 Eerdere IP-opdracht in dit onderzoek (Deelnemers aan de veiligheidsinloop mogen niet deelnemen aan het hoofdonderzoek.)
25 Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek is of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek
26 Voorafgaande Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.
27 Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor medewerkers van AstraZeneca als voor medewerkers op de onderzoekslocatie).
28 Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer zich aan de procedures, beperkingen en vereisten van het onderzoek zal houden.
29 Momenteel zwanger (bevestigd met positieve zwangerschapstest) of borstvoeding.

Met inachtneming van de voorzorgsmaatregelen die voor deze studie zijn genomen om de risico's voor de deelnemers zo klein mogelijk te houden, de bekende mogelijke risico's van de op zichzelfstaande monotherapie bestaande uit enkle cystectomie en de mogelijke risico's van EV bij gelijktijdig gebruik met durvalumab of in een driedubbele combinatie met durvalumab en tremelimumab, zijn deze gerechtvaardigd door de mogelijke voordelen van de studie (verbeterde tijd tot ziekte verval dat de deelnemer mogelijk kan ervaren).

Safety Run in: 3 cycli met durvalumab + tremelimumab en enfortumab vedotin, gevolgd door volledige verwijdering van de blaas en daarna 9 cycli met durvalumab en tremelimumab Main: Arm 1 - 3 cylci met durvalumab + tremelimumab en enfortumab vedotin, gevolgd door volledige verwijdering van de blaas en daarna 9 cycli met durvalumab en tremelimumab Arm 2 - 3 cycli met durvalumab + enfortumab vedotin, gevolgd door volledige verwijdering van de blaas en daarna 9 cycli met durvalumab Arm 3 - direct naar volledige verwijdering van de blaas en daarna observatie (geen verdere behandeling)

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Rijnstate Arnhem
• Leids Universitair Medisch Centrum
• Amphia Ziekenhuis
• Universitair Medisch Centrum Groningen
• Universitair Medisch Centrum Utrecht