Disclaimer

We hebben gekozen voor een zeer eenvoudige print-lay out in 1 kleur, met alleen noodzakelijke informatie, omdat we een positieve bijdrage willen leveren aan het milieu.

Wat kun je met dit overzicht doen:

Bespreken met de behandelend arts: Bereid dit gesprek goed voor, schrijf veel van tevoren op en zorg dat je niet alleen bent bij dit gesprek. Meer informatie voor een goed gesprek met de arts vind je in de ‘Handige Tips’ sectie op onze site
De arts kan dezelfde informatie vinden als die jij gevonden hebt, maar dan in de professionele medische taal die de arts gewend is. De behandelend arts kan deze studie vinden op Trial Eye.
Kent de arts het Trial Eye platform nog niet en heeft hij/zij geen username en password, dan kan de arts toegang krijgen via https://trial-eye.com/login/requestAccount.

Terug naar overzicht

WAVE

Algemeen
Doel onderzoek
Over het onderzoek
Mag ik meedoen?
Belasting en risico's
Middelen en interventies

Interesse in dit onderzoek

Een wereldwijd, open-label, multicenteronderzoek om de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn te beoordelen bij patiënten die durvalumab krijgen of eerder kregen in andere protocollen (WAVE)

Leeftijd: Enkel volwassenen
Fase onderzoek: Fase 4
Bij diagnose: Solide tumoren

Dit is een multicenter, open-label, wereldwijd onderzoek waarin patiënten worden ingesloten die momenteel durvalumab-monotherapie krijgen, of die eerder durvalumab-monotherapie of durvalumab in combinatie met een ander goedgekeurd of experimenteel antikankermiddel hebben gekregen in een geschikt klinisch hoofdonderzoek. Het onderzoek heeft in eerste instantie het doel om ongeveer 600 patiënten in te sluiten; de omvang van het onderzoek kan toenemen als er nieuwe klinische hoofdonderzoeken worden opgenomen in dit onderzoek. Sommige van deze patiënten zullen niet langer in aanmerking komen om behandeling of herbehandeling met durvalumab te krijgen en zullen worden gevolgd op algehele overleving (OS). Bij patiënten die in aanmerking komen voor voortzetting van de behandeling of opnieuw starten met durvalumab wordt de behandeling elke 4 weken toegediend (Q4W; ±3 dagen) tot PD, behalve als er sprake is van onaanvaardbare toxiciteit, terugtrekking van de toestemming, overlijden of als er aan een ander criterium voor stopzetting wordt voldaan. Alle patiënten in het onderzoek worden gevolgd voor veiligheid gedurende 90 dagen na de laatste dosis durvalumab, en na 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel elke 3 maanden (±2 weken) voor OS. Voor een overzicht van de onderzoeksopzet, zie sectie 1.3. Raadpleeg sectie 6.1 voor details over de gegeven behandelingen tijdens het onderzoek. 4.2 Wetenschappelijke rationale voor opzet van het onderzoek 4.2.1 Rationale voor optie herbehandeling In tegenstelling tot patiënten die behandeld worden met chemotherapie, en die waarschijnlijk geen respons zullen vertonen op een nieuwe poging met hetzelfde middel tot progressie, zijn er reacties waargenomen bij herbehandeling met immunotherapie. Er bestaan verschillende potentiële mechanismen van resistentie tegen immunotherapie, waaronder verlies van T-celgeheugen of het opnieuw optreden van een immuun-escape, die suggereren dat herbehandeling voor patiënten die aanvankelijk een respons vertonen of een stabiele ziekte (SD) aantonen redelijk is. De voorlopige gegevens bij patiënten die eerder met immunotherapie zijn behandeld, wijzen erop dat de responsen vergelijkbaar zijn met die welke na de eerste behandeling zijn waargenomen (Forde et al. 2014, Hodi et al. 2010). Durvalumab is intraveneus toegediend in meerdere klinische onderzoeken gedurende maximaal 12 maanden. Na de afronding van de behandeling in deze lopende klinische onderzoeken worden patiënten gevolgd met regelmatig uitgevoerde tumorbeoordelingen om de klinische activiteit van durvalumab te blijven monitoren. Nieuwe gegevens uit deze doorlopende onderzoeken suggereren dat sommige patiënten het klinisch voordeel verliezen na de 12 maanden van behandeling te hebben afgerond.

Onderzoeksgebied: therapie, veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek
Soort onderzoek: interventie-onderzoek Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten die momenteel durvalumab-monotherapie krijgen, of die eerder durvalumab-monotherapie of durvalumab in combinatie met een ander goedgekeurd of experimenteel antikankermiddel hebben gekregen in een klinisch hoofdonderzoek. Patiënten die zijn ingesloten in een controlegroep in een hoofdonderzoek komen niet in aanmerking. Bij insluiting wordt geïnformeerde toestemming Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. om deel te nemen aan het onderzoek verkregen van alle patiënten en patiënten die in aanmerking komen, worden ingesloten in cohort 1, 2 of 3, op basis van de status van hun behandeling. Er zijn twee toestemmingsformulieren die door de patiënt worden ondertekend, op basis van of de patiënt een behandeling krijgt of een herbehandeling start (informatie- en toestemmingsformulier behandeling) of geen behandeling krijgt (informatie- en toestemmingsformulier vervolg). Alle patiënten in cohort 1 moeten het informatie- en toestemmingsformulier behandeling ondertekenen. Het informatie- en toestemmingsformulier vervolg wordt gebruikt voor patiënten die worden ingesloten in cohort 3. Patiënten in cohort 2 die in aanmerking komen voor toekomstige herbehandeling met durvalumab moeten het informatie- en toestemmingsformulier vervolg ondertekenen bij insluiting. Vervolgens moeten ze akkoord gaan om opnieuw toestemming te geven voor herbehandeling volgens het informatie- en toestemmingsformulier behandeling, en moeten ze voldoen aan de geschiktheidscriteria in sectie 5.1 en 5.2. • Cohort 1: omvat patiënten die durvalumab-monotherapie of durvalumab-combinatietherapie krijgen in het klinische hoofdonderzoek (waaronder die patiënten die herbehandeling krijgen in het hoofdonderzoek) die geen klinische progressie hebben vertoond en die in aanmerking komen om de behandeling met durvalumab voort te zetten nadat de toediening van alle andere antikankermiddelen is voltooid, waaronder andere experimentele middelen die formeel onderdeel uitmaken van het hoofdonderzoek. Als een patiënt in het klinische hoofdonderzoek al herbehandeling heeft gehad met durvalumab en tijdens de behandeling geen progressie heeft vertoond, dan komt hij/zij mogelijk in aanmerking voor deelname aan cohort 1; voorafgaand aan de start van het onderzoek moet de combinatiebehandeling die gestart is in het klinische hoofdonderzoek zijn afgerond. • Cohort 2: omvat patiënten die durvalumab-monotherapie of durvalumab in combinatie met een ander goedgekeurd of experimenteel antikankermiddel hebben voltooid in een hoofdonderzoek zonder bevestigde PD tijdens de behandelingsperiode, en die mogelijk in aanmerking komen voor herbehandeling met durvalumab. De patiënt mag geen ander goedgekeurd of experimenteel antikankermiddel hebben gekregen sinds de voltooiing van de behandeling met durvalumab. Patiënten die de vooraf aangegeven duur van de behandeling met durvalumab in een klinisch hoofdonderzoek hebben afgerond, die klinisch voordeel hebben gehad en vervolgens na afloop van de geplande behandeling een bevestigde PD hebben ervaren, mogen de behandeling met durvalumab opnieuw starten, mits zij voldoen aan de geschiktheidscriteria. Als een patiënt al herbehandeling met durvalumab in het klinische hoofdonderzoek heeft gehad en de herbehandeling is afgelopen, komt de patiënt niet langer in aanmerking om behandeling te ontvangen in dit onderzoek. • Cohort 3: omvat patiënten die eerder durvalumab-monotherapie of durvalumab in combinatie met een ander goedgekeurd of experimenteel antikankermiddel hebben gekregen en die durvalumab niet langer krijgen en die niet in aanmerking komen voor herbehandeling. Prospectieve goedkeuring van afwijkingen van het protocol voor wervings- en insluitingscriteria, ook bekend als ontheffingen van het protocol of vrijstellingen, is niet toegestaan. Om als patiënt aan een onderzoekscohort te worden toegewezen, dient de patiënt aan alle inclusiecriteria Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. te voldoen en aan geen enkele van de exclusiecriteria Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. . Uitzonderingen op deze regel zijn in geen geval toegestaan. Patiënten die niet voldoen aan de toelatingscriteria komen niet door de keuring, zie sectie 5.4. Voor de terugtrekkingsprocedures van onjuist ingesloten patiënten, zie sectie 7.3.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Pati?nt moet 18 jaar of ouder zijn op het moment van ondertekenen van het toestemmingsformulier. Voor deelnemers van <20 jaar en ingesloten in het onderzoek in Japan geldt dat het toestemmingsformulier moet zijn ondertekend door de deelnemer en zijn of haar wettelijk vertegenwoordiger.
2. Pati?nt heeft durvalumab-monotherapie en/of een combinatie met daarin durvalumab ontvangen in een klinisch hoofdonderzoek dat door AstraZeneca/MedImmune is gefinancierd en is goedgekeurd voor insluiting in dit onderzoek.
3. Pati?nten die durvalumab in combinatie met andere goedgekeurde geneesmiddelen of experimentele middelen tegen kanker in het klinische hoofdonderzoek hebben ontvangen, moeten alle andere antikankertherapie (naast het behandelingsschema met durvalumab) hebben afgerond of stopgezet.
4. Pati?nt moet bereid en in staat zijn schriftelijke ge?nformeerde toestemming te geven en zich te houden aan geplande bezoeken en andere onderzoeksprocedures.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Pati?nten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als ze voldoen aan een van de volgende exclusiecriteria Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. :
1. Betrokkenheid bij het plannen en/of uitvoeren van het onderzoek (van toepassing op personeel van AstraZeneca en/of personeel van het onderzoekscentrum).

Aanvullende exclusiecriteria Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor cohort 1 en cohort 2:
2. Momenteel behandeling ontvangen in een ander interventioneel klinisch onderzoek anders dan een klinisch hoofdonderzoek, of behandeling hebben ontvangen tijdens de vervolgperiode v??r herbehandeling (alleen cohort 2).
3. Heeft een immuungemedieerde of niet-immuungemedieerde (hematologische en niet-hematologische) toxiciteit ervaren die heeft geleid tot het definitief stopzetten van durvalumab in het klinische hoofdonderzoek.
4. Een niet verdwenen toxiciteit volgens de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad ?2 van een eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de in de inclusiecriteria Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. gedefinieerde laboratoriumwaarden.
5. Eerdere behandeling met immunotherapie anders dan durvalumab, of een ander goedgekeurd of experimenteel antikankermiddel anders dan de toegediende experimentele immunotherapiemoleculen van MedImmune/AstraZeneca die toegediend zijn in het klinische hoofdonderzoek.
6. Gelijktijdige chemotherapie, behandeling met een onderzoeksproduct (IP, investigational product) of een biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet aan kanker gerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangende therapie) is aanvaardbaar.
7. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunaandoeningen of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematodes, sarco?dose of ziekte van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumato?de artritis, hypofysitis, uve?tis, enz.]). De onderstaande zijn uitzonderingen op dit criterium:
(a) Pati?nten met vitiligo of alopecia.
(b) Pati?nten met hypothyreo?die (bijv. na de ziekte van Hashimoto) die stabiel zijn op hormoonvervanging.
(c) Een chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
(d) Pati?nten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden ingesloten, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.
(e) Pati?nten met coeliakie die alleen een dieet volgen.
8. Voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
9. Ongecontroleerde intercurrente ziekte, met inbegrip van maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele
angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, actieve ILD, ernstige chronische gastro-intestinale (GI) aandoeningen die gepaard gaan met diarree, of psychiatrische aandoening/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het oplopen van bijwerkingen (AE's, Adverse Events) aanzienlijk verhogen of de pati?nt belemmeren in het geven van schriftelijke ge?nformeerde toestemming.
10. Gedocumenteerde actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische beoordeling die een klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvatten, en onderzoeken op tuberculose volgens de lokale klinische praktijk), hepatitis B-virus (HBV) (resultaat van bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen [HbsAg]), hepatitis C-virus (HCV) of humaan immunodefici?ntievirus (hiv) (positieve hiv ?-antilichamen). Pati?nten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HbsAg) komen in aanmerking. Pati?nten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV RNA. Eerder vastgelegde documentatie van hiv- en HBV-/HBC-onderzoek uit het klinische hoofdonderzoek is aanvaardbaar en pati?nten hoeven geen extra onderzoek te ondergaan voorafgaand aan insluiting in cohort 1 in dit onderzoek. Voor pati?nten in cohort 2 is eerder vastgelegde documentatie van hiv-onderzoek uit het klinische hoofdonderzoek aanvaardbaar en pati?nten hoeven geen extra onderzoek te ondergaan voorafgaand aan herbehandeling. Pati?nten moeten echter wel opnieuw worden getest op HbsAg en HCV binnen het tijdsvenster van 28 dagen voorafgaand aan herbehandeling.
11. Toegediend krijgen van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel in het huidige onderzoek. Opmerking: als pati?nten eenmaal zijn ingesloten in het onderzoek, mogen zij geen levend vaccin toegediend krijgen terwijl ze het onderzoeksmiddel gebruiken, tot maximaal 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
12. Vrouwelijke pati?nten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke pati?nten die zich kunnen voortplanten/kinderen kunnen verwekken en die niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de keuring tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab-monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis van de combinatiebehandeling durvalumab + tremelimumab.
- Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag faalpercentage (bijv. minder dan 1% per jaar) wanneer de methode consistent en correct wordt toegepast. Let op: sommige anticonceptiemethoden worden niet als zeer effectief beschouwd (bijv. mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; pessarium of spons met of zonder zaaddodend middel; spiraal dat geen koper bevat; hormonale anticonceptiepillen die alleen progestageen bevatten en waarbij de remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is [m.u.v. Cerazette/desogestrel: wordt als zeer effectief beschouwd]; en de driefasenpil).
13. Voor gerandomiseerde pati?nten die standaard zorg ontvangen in ouderprotocollen, volg de lokale voorschrijfinformatie met betrekking tot anticonceptie, de tijdslimiet voor dergelijke voorzorgsmaatregelen en eventuele aanvullende beperkingen voor middelen in het standaard zorg.
14. Diagnose van een nieuwe primaire maligniteit sinds de insluiting in het klinische hoofdonderzoek, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker en carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
15. Mag geen aanvullende immunosuppressieve middelen nodig hebben gehad, anders dan corticostero?den voor de behandeling van een AE > graad 1, geen recidief van een AE hebben gehad bij een ?rechallenge? en momenteel geen onderhoudsdosis van >10 mg prednison of equivalent per dag nodig hebben.
16. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksmiddelen of voor een van de bestanddelen van de onderzoeksmiddelen.

2.3 Voordeel-risicobeoordeling Meer gedetailleerde informatie over de bekende en verwachte voordelen en risico's, en de redelijkerwijze verwachte bijwerkingen (AE's) van durvalumab zijn te vinden in de IB. 2.3.1 Algehele voordelen Zoals gewoonlijk het geval is bij klinische onderzoeken met een vaste behandelings- of onderzoeksduur, zijn de eindpunt Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en voor veiligheid en werkzaamheid op lange termijn vaak niet haalbaar binnen het tijdsbestek dat door de opzet van het onderzoek is toegestaan. Het voordeel van dit onderzoek, waarin mogelijk in aanmerking komend In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e patiënten uit klinische hoofdonderzoeken worden geïdentificeerd, maakt het mogelijk dat durvalumab doorlopend toegankelijk blijft en dat patiënten die met durvalumab worden behandeld, kunnen worden geobserveerd. Durvalumab zal worden verstrekt aan in aanmerking komend In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e patiënten die maandenlange ervaring hebben met de behandeling in klinische hoofdonderzoeken en die een respons en verdraagzaamheid op de behandeling hebben getoond. Zij worden behandeld zolang zij voordeel hebben van behandeling met durvalumab. Het uitvoeren van dit onderzoek dient het belangrijke doel om een beter inzicht te krijgen in de langetermijnresultaten op het gebied van patiëntveiligheid en overlevingskansen van een diverse groep patiënten die aan durvalumab wordt blootgesteld. 2.3.1.1 Voordelen van durvalumab-monotherapie Het overgrote deel van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens die momenteel voor durvalumab beschikbaar zijn, komen uit 5 monotherapie-onderzoeken (CD-ON-MEDI47361108, ATLANTIC, HAWK, PACIFIC en D4190C00007) waarvan werkzaamheidsgegevens beschikbaar zijn. De gegevens uit deze onderzoeken hebben de klinische activiteit van behandeling met durvalumab bij patiënten met NSCLC aangetoond. PACIFIC heeft significante verbeteringen in de mediane progressievrije overleving door behandeling met durvalumab aangetoond ten opzichte van placebo In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. voor patiënten met NSCLC (16,8 maanden [95% betrouwbaarheidsinterval {BI}: 13,0, 18,1] versus 5,6 maanden [95% BI: 4,6, 7,8]; gestratificeerde hazard-ratio voor ziekteprogressie of overlijden, 0,52; 95% BI: 0,42, 0,65; p<0,001). Soortgelijke bevindingen in het voordeel van durvalumab in vergelijking met placebo In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. werden gevonden voor de duur van de respons (DOR; respectievelijk 72,8% versus 46,8% van de patiënten had een doorlopende respons bij 18 maanden) en mediane tijd tot overlijden of uitzaaiing Uitzaaiing (of metastase) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). op afstand (respectievelijk 23,2 maanden versus 14,6 maanden; p<0,001). 2.3.2 Algehele risico's Monoklonale antilichamen die gericht zijn tegen eiwitten van het immunocheckpoint, zoals PD-L1 en die gericht zijn tegen PD-1 of CTLA-4, hebben tot doel de endogene immuunrespons tegen tumorcellen te stimuleren. Door het stimuleren van het immuunsysteem bestaat er echter de mogelijkheid van negatieve effecten op normale weefsels. De meeste bijwerkingen die worden gezien bij de klasse van immunocheckpointremmers worden verondersteld te zijn veroorzaakt door de effecten van ontstekingscellen op bepaalde weefsels. Deze risico's zijn over het algemeen voorvallen met een potentieel inflammatoir of immuungemedieerd mechanisme die mogelijk een frequentere controle en/of unieke interventies vereisen, zoals immunosuppressiva en/of endocriene therapie. Deze immuungemedieerde bijwerkingen kunnen in bijna elk orgaansysteem optreden en worden het meest waargenomen als gastro-intestinale (GI) AE's zoals colitis en diarree, pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD), hepatische AE's zoals verhoogde leverenzymwaarden, bijwerkingen van de huid zoals uitslag en huidontsteking, en endocrinopathieën, waaronder hypo- en hyperthyreoïdie. 2.3.2.1 Potentiële risico's van durvalumab-monotherapie Risico's met durvalumab omvatten, maar zijn niet beperkt tot, diarree/colitis, pneumonitis/ILD, endocrinopathieën (d.w.z. voorvallen van hypofysitis/hypopituïtarisme, adrenerge insufficiëntie, hyper- en hypothyreoïdie, en diabetes mellitus type I [DM]), hepatitis/toename van transaminases, nefritis/verhogingen van creatinine, pancreatitis/verhogingen van amylase en lipase, uitslag/dermatitis, myocarditis, myositis/polymyositis, andere zeldzame of minder frequente ontstekingsverschijnselen, waaronder neuromusculaire toxiciteit, infuusgerelateerde reacties, overgevoeligheidsreacties en infecties/ernstige infecties. Voor informatie over alle vastgestelde en potentiële risico's van durvalumab dient u altijd de actuele versie van de IB van durvalumab te raadplegen. In klinische onderzoeken waarin monotherapie werd gegeven, was de incidentie van AE's ≥20%; deze omvatte bijwerkingen als vermoeidheid, hoesten, verminderde eetlust, dyspneu en misselijkheid. In totaal is 5% tot 10% van de patiënten gestopt met het onderzoeksmiddel als gevolg van een AE. Zie de actuele versie van de IB voor een gedetailleerd overzicht van de monotherapiegegevens, waaronder AE's, SAE's en bijwerkingen volgens de Common Terminology Criteria graad 3 tot 5 die gemeld zijn in het durvalumab-programma. De meerderheid van de aan de behandeling gerelateerde AE's waren te behandelen met vertragingen van de dosis, behandeling van symptomen en in het geval van bijwerkingen waarvan de oorzaak immuungerelateerd was, het toepassen van gevestigde behandelingsrichtlijnen voor immuungemedieerde toxiciteit (zie sectie 8.4.4). Een gedetailleerd overzicht van de gegevens over AE's van durvalumab-monotherapie vindt u in de actuele versie van de IB van durvalumab.

4.3 Rechtvaardiging van de dosis 4.3.1 Rechtvaardiging dosis durvalumab en behandelingsschema 4.3.1.1 Rationale dosis durvalumab-monotherapie Een dosis durvalumab van 20 mg/kg Q4W wordt ondersteund door in vitro-gegevens, preklinische activiteit, klinische PK/farmacodynamiek, biomarkers en activiteitsgegevens van onderzoek CD-ON-MEDI4736-1108 (hierna aangeduid als onderzoek 1108) bij patiënten met gevorderde solide tumoren en van een [[fase I-onderzoek]] uitgevoerd bij Japanse patiënten met een gevorderde solide tumor (D4190C00002). Farmacokinetische/farmacodynamische gegevens Op basis van beschikbare PK-gegevens/farmacodynamische gegevens van het lopende onderzoek 1108 met een dosis variërend van 0,1 tot 10 mg/kg elke 2 weken (Q2W) of 15 mg/kg elke 3 weken (Q3W), vertoonde durvalumab een niet-lineaire (dosis-afhankelijke) PK in overeenstemming met de doelwit-gemedieerde geneesmiddelendispositie. De PK benaderde een lineariteit bij ≥3 mg/kg Q2W, wat een bijna volledige gerichte saturatie aantoont (membraangebonden en oplosbare PD-L1), en toonde verder aan dat de doseringsfrequentie van durvalumab kan worden aangepast aan een bepaald behandelingsregime gezien de lineariteit bij doses hoger dan 3 mg/kg. De verwachte halfwaardetijd met doses ≥3 mg/kg Q2W is ongeveer 21 dagen. Een dosisafhankelijke suppressie in perifeer oplosbaar PD-L1 werd waargenomen in het bestudeerde dosisbereik, in overeenstemming met de betrokkenheid van durvalumab bij PD-L1. Er is een lage immunogeniciteit waargenomen. Geen enkele patiënt heeft na blootstelling aan durvalumab een immuuncomplexe ziekte ervaren. (Voor meer informatie over immunogeniciteit, zie de actuele IB van durvalumab.) Een populatie PK-model werd ontwikkeld met behulp van de gegevens van onderzoek 1108 (doses = 0,1 tot 10 mg/kg Q2W of 15 mg/kg Q3W; Fairman et al. 2014). Meerdere simulaties geven aan dat een soortgelijke algemene blootstelling wordt verwacht na een behandelingsschema van zowel 10 mg/kg Q2W als 20 mg/kg Q4W, zoals is weergegeven door AUCss (4 weken). De mediane Cmax,ss zal naar verwachting hoger zijn bij 20 mg/kg Q4W (~1,5-voudig) en de mediane Cdal,ss zal naar verwachting hoger zijn bij 10 mg/kg Q2W (~1,25-voudig). De klinische activiteit met het doseringsschema van 20 mg/kg Q4W zal naar verwachting consistent zijn met dat van 10 mg/kg Q2W, waarbij wordt verwacht dat de voorgestelde vergelijkbare dosis van 20 mg/kg Q4W (a) bij het merendeel van de patiënten een volledige gerichte saturatie bereikt; (b) verantwoordelijk is voor de verwachte variabiliteit in PK, farmacodynamiek en klinische activiteit in diverse kankerpopulaties; (c) voldoende PK-blootstelling handhaaft in het geval van antigeneesmiddelantilichameneffect; en (d) PK-blootstelling bereikt die een maximale antitumoractiviteit in diermodellen heeft opgeleverd. Gezien het vergelijkbare gebied onder de concentratie-tijdcurve van het onderzoeksmiddel in serum en de bescheiden verschillen in de mediaanpiek en dalspiegels bij steady-state, de observatie dat beide behandelingsschema's de volledige oplosbare PD-L1-suppressie bij de dalspiegel in stand houden, en de beschikbare klinische gegevens, wordt verwacht dat de behandelingsschema's voor de 20 mg/kg Q4W en 10 mg/kg Q2W een vergelijkbaar werkzaamheids- en veiligheidsprofiel hebben, die de verdere ontwikkeling met een dosis van 20 mg/kg Q4W ondersteunen. Klinische gegevens Raadpleeg de actuele IB van durvalumab voor een volledig overzicht van de klinisch informatie, inclusief veiligheid, werkzaamheid en PK bij het behandelingsschema van 20 mg/kg Q4W. De IB weerspiegelt het huidige behandelingsregime dat in het programma wordt gebruikt wanneer de durvalumab-monotherapie Q4W wordt toegediend. 4.3.1.2 Rationale voor vaste dosering Een populatie PK-model werd voor durvalumab ontwikkeld met behulp van de gegevens van monotherapie uit onderzoek 1108 (N=292; doses=0,1 tot 10 mg/kg Q2W of 15 mg/kg Q3W; solide tumoren). De populatie PK-analyse heeft slechts een geringe invloed van het lichaamsgewicht (WT) op de PK van durvalumab aangetoond (coëfficiënt van ≤0,5). De impact van een dosis durvalumab op basis van lichaamsgewicht (10 mg/kg Q2W) en op basis van een vaste dosering (750 mg Q2W) werd beoordeeld door de met het populatie PK-model voorspelde PK-concentraties bij steady-state te vergelijken (5e, mediane en 95e percentielen). Er werd een vaste dosis van 750 mg geselecteerd ter benadering van 10 mg/kg (op basis een mediaan lichaamsgewicht van ~75 kg). Er werden in totaal 1000 patiënten gesimuleerd met een lichaamsgewicht van 40 tot 120 kg. De resultaten van de simulatie tonen aan dat doseringsschema's op basis van lichaamsgewicht en vaste doseringsschema's vergelijkbare mediane PK-concentraties bij steady-state geven met enigszins minder algemene variabiliteit tussen patiënten met een vast doseringsschema. Door anderen zijn soortgelijke bevindingen gerapporteerd (Narwal et al. 2013, Ng et al. 2006, Wang et al. 2009, Zhang et al. 2012). Wang en collega's onderzochten 12 mAb's en vonden dat vaste doseringen en doseringen gebaseerd op lichaamsgewicht vergelijkbaar werken, waarbij een vaste dosering beter is voor 7 van de 12 antilichamen (Wang et al. 2009). Daarnaast onderzochten zij 18 therapeutische eiwitten en peptiden, en toonden aan dat een vaste dosering beter werkte voor 12 van de 18 wat betreft het verminderen van variabiliteit tussen patiënten bij PK-/farmacodynamische parameters (Zhang et al. 2012). Een vaste doseringsmethode heeft de voorkeur van de voorschrijvende gemeenschap, vanwege het gebruiksgemak en een verminderd aantal doseringsfouten. Gezien de verwachting van een vergelijkbare PK-blootstelling en variabiliteit, vond AstraZeneca het geschikt om over te schakelen op vaste doseringsschema's. Op basis van een gemiddeld lichaamsgewicht van 75 kg is een vaste dosis durvalumab van 1500 mg Q4W (equivalent aan 20 mg/kg Q4W) opgenomen in het huidige onderzoek. 4.3.1.3 Rationale voor duur van de behandeling In dit onderzoek werd de duur van de behandeling geselecteerd om in aanmerking komend In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e patiënten in staat te stellen de behandeling met durvalumab-monotherapie voort te zetten tot bevestigde PD. Daarnaast zullen patiënten die de vastgestelde behandelingsduur met durvalumab of durvalumab plus een ander goedgekeurd of experimenteel antikankermiddel in een klinisch hoofdonderzoek hebben afgerond en vervolgens een bevestigde PD hebben ervaren, worden toegelaten.

Heb je interesse in dit onderzoek?

Twijfel je nog of het geschikt is voor jou? Heyleys helpt je graag met de vervolgstappen.