WiNK

Primaire doelstellingen: • De primaire veiligheidsdoelstelling is om de veiligheid en verdraagbaarheid van de infusie van maximaal drie doses oNKord® te evalueren • De primaire werkzaamheidsdoelstelling is om de cumulatieve incidentie van MRD-respons na de infusie van oNKord® in de RP2D te beoordelen Secundaire doelstellingen: • In stadium A: bepalen van de RP2D van oNKord® • Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van de totale onderzoeksbehandeling (combinatie van het Cy/Flu-conditioneringsregime en maximaal drie oNKord®-infusies) • Verder beoordelen van de werkzaamheid van de totale onderzoeksbehandeling (combinatie van het Cy/Flu-conditioneringsregime en oNKord® in RP2D) m.b.t. EFS, duur van MRD-respons, CIR en OS • Evalueren van het effect van de totale onderzoeksbehandeling op de kwaliteit van leven (QoL) Verkennende doelstelling: • Identificeren van biomarkers die respons voor MRD, EFS en OS voorspellen • Evalueren van biologische parameters met betrekking tot het werkingsmechanisme van oNKord® na maximaal drie oNKord®-infusies • Beoordelen van de cumulatieve incidentie van moleculaire respons op MRD na maximaal drie oNKord®-infusies

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd als een multicenter, open-label, fase I-IIa-onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van oNKord® alleen en als onderdeel van de totale onderzoeksbehandeling, bestaande uit het niet-myeloablatieve conditioneringsregime (Cy/Flu) gevolgd door maximaal drie oNKord®-infusies bij proefpersonen met AML die in CMR met MRD zijn en geen sterke indicatie voor HSCT hebben. Bij het onderzoek wordt gebruikgemaakt van een tweefasige, eenarmige opzet bij 33 proefpersonen (deel A met 9 proefpersonen en deel B met 24 proefpersonen). Het onderzoek begint met deel A, een dosisescalatiestadium, waarin 3 cohorten van elk 3 proefpersonen oplopende herhaalde doses oNKord® zullen krijgen. Na afloop van deel A zal de naar deel B van het onderzoek (uitbreidingsfase) mee te nemen RP2D worden geselecteerd en worden onderzocht bij 24 extra proefpersonen. De geschiktheidscriteria voor deelname aan het onderzoek en de duur van de follow-up zijn voor proefpersonen in deel A en deel B hetzelfde. In deel A (dosisescalatiestadium) worden de veiligheid en verdraagbaarheid van één, twee en drie herhalingsdoses van oNKord® onderzocht bij 325 – 1.000 x 106 levensvatbare NK-cellen/infusie in 3 cohorten van 3 proefpersonen: • De eerste 3 proefpersonen (cohort A1) krijgen één dosis oNKord® op dag 0. • Op voorwaarde dat er geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen tijdens de DLT-observatie die eindigt bij het follow-upbezoek 1 maand na oNKord®-infusie van de laatste proefpersoon die in cohort A1 is ingeschreven, en met goedkeuring van de Independent Data Monitoring Committee (IDMC), zullen 3 proefpersonen in cohort A2 worden opgenomen om twee oNKord®-infusies te krijgen, met 4 dagen ertussen (op dag 0 en dag +4). • Op voorwaarde dat er geen DLT wordt waargenomen tijdens de DLT-observatieperiode die eindigt bij het follow-up bezoek 1 maand na oNKord®-infusies van de laatste proefpersoon die in cohort A2 is ingeschreven, en met goedkeuring van de IDMC, zullen 3 proefpersonen in cohort A3 worden opgenomen om drie oNKord®-infusies te krijgen, met 4 dagen ertussen (op dag 0, dag +4 en dag +8). Als één proefpersoon bij een specifiek infusienummer een DLT ontwikkelt, zullen drie extra proefpersonen voor datzelfde cohort worden ingeschreven. Ontwikkeling van DLT's bij meer dan 1 van de 6 proefpersonen bij een specifiek infusienummer wijst erop dat de maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose, MTD) is overschreden, en in dit geval wordt het lagere infusienummer beschouwd als de RP2D. In het onwaarschijnlijke geval dat bij het cohort met de laagste dosering (cohort A1 met één oNKord®-infusie) twee of meer DLT's optreden, zal door de sponsor worden besloten om het onderzoek stop te zetten, na beoordeling en aanbeveling door het IDMC, de sponsor en de medische monitor. In deel B (uitbreidingsstadium) worden de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van oNKord®-infusie(s) in de RP2D onderzocht bij 24 proefpersonen: na de DLT-observatieperiode die eindigt bij het follow-upbezoek 1 maand na oNKord®-infusies van de laatste proefpersoon die in cohort A3 is ingeschreven, en afhankelijk van de bepaling van de RP2D en formele goedkeuring van de IDMC om door te gaan naar stadium B, worden 24 proefpersonen in cohort B opgenomen om oNKord® in de RP2D te krijgen. Er zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd m.b.t. oNKord® en de veiligheid en verdraagbaarheid van de totale onderzoeksbehandeling, evenals voorlopige werkzaamheidssignalen voor oNKord®, wanneer 14 proefpersonen drie maanden follow-up bereiken met RP2D (ongeveer 50% van de proefpersonen met RP2D). De IDMC zal de veiligheidsgegevens van de tussentijdse analyse beoordelen en een mening geven over de veiligheid en verdraagbaarheid van oNKord® en de totale onderzoeksbehandeling bij gebruik van RP2D.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Voor het onderzoek zullen proefpersonen met AML worden geworven die in CMR (inclusief CRi) zijn met MRD zoals gemeten via gecentraliseerde MFC, en die geen sterke indicatie voor HSCT hebben. CMR is gedefinieerd als 'clearance' (verdwijning) van leukemie (<5% beenmergblasten en geen circulerende perifere blasten) in combinatie met normale waarden voor absolute neutrofielentelling en bloedplaatjestelling, geen extramedullaire manifestatie van leukemie en geen behoefte aan herhaalde bloedtransfusies. CRi is gedefinieerd als het voldoen aan alle CMR-criteria behalve een neutrofielentelling van <1.000/μl of een bloedplaatjestelling van < 100.000/μl.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Om voor deelname aan dit onderzoek geschikt te zijn, moeten proefpersonen voldoen aan alle volgende geschiktheidscriteria:
1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥ 18 jaar oud
2. Proefpersonen met een diagnose van AML en gerelateerde precursor-neoplasmen volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016 (met uitzondering van acute promyelocytaire leukemie), inclusief secundaire AML na een voorafgaande hematologische ziekte (bijv. myelodysplastisch syndroom) en therapiegerelateerde AML
3. Proefpersonen die CMR, inclusief CRi, en complete klinische remissie hebben bereikt, met bij screening gedocumenteerde MRD, zoals beoordeeld via gecentraliseerde MFC, na één of twee kuren met remissie-inductie-chemotherapie en die consolidatiechemotherapie hebben voltooid of die CMR met gedocumenteerde MRD hebben bereikt met hypomethylerende middelen of andere relevante geschikte therapieën
4. Levensverwachting van ≥ 6 maanden bij screening
5. Adequate nier- en leverfunctie binnen 14 dagen vóór onderzoeksscreening (tenzij afwijking duidelijk ziektegerelateerd is), zoals aangegeven door de volgende laboratoriumwaarden:
a. Serumcreatinine ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73m2
b. Totaal serumbilirubine &lt;2,0 mg/dl, tenzij als gevolg van syndroom van Gilbert
c. Alanine-transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
6. Karnofsky-status ≥ 50%
7. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die kinderen kan krijgen moeten gebruikmaken van een effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 6 maanden na onderzoeksbehandeling, of moeten ten minste 6 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek met succes vasectomie hebben ondergaan (bevestigd via sperma-analyse)
8. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve zwangerschapstest met serum hebben bij screening en moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na onderzoeksbehandeling
9. Bekwaam om te begrijpen en bereid om schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven om deel te nemen aan de proef
10. Aansluiting bij een nationale ziektekostenverzekering (volgens de toepasselijke lokale vereisten)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Patiënten die bij screening aan één of meer van de volgende criteria voldoen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
1. Patiënten die doorgaan naar allo-HSCT, d.w.z. dat patiënt een geschikte kandidaat voor allo-HSCT is, volgens PI beoordeling en voor wie naar verwachting tijdig een donor beschikbaar is
2. Patiënten die eerder allo-HSCT hebben ondergaan
3. Patiënten met acute promyelocytaire leukemie
4. Diagnose van een eerdere of gelijktijdige maligniteit is een exclusiecriterium, behalve wanneer de patiënt de behandeling (chemotherapie en/of chirurgie en/of radiotherapie) met curatieve intentie voor deze maligniteit ten minste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving heeft afgerond
5. Blastencrisis van chronische myeloïde leukemie
6. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. Ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde infectie, actieve of gecontroleerde infectie met hypertensie), inclusief abnormale laboratoriumwaarden die de naleving van het onderzoeksprotocol in gevaar kunnen brengen of onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken.
7. Aanwezigheid van antilichamen tegen HLA (anti-HLA)
8. Seronegativiteit voor Epstein-Barr-virus (EBV)
9. Bekende allergie voor één of meer van de bestanddelen van oNKord® (bijv. dimethylsulfoxide) of voor één of meer van de geneesmiddelen die bij het voorbereidingsregime voor oNKord®-infusie moeten worden toegediend
10. Contra-indicatie voor één of meer van de geneesmiddelen die bij het conditioneringsregime of de oNKord®-infusie moeten worden toegediend. Dit omvat cyclofosfamide, fludarabine en medicatie in verband met profylaxe van bijwerkingen
11. Cardiale disfunctie zoals bepaald door:
a. Myocardinfarct binnen 3 maanden vóór opname in het onderzoek, of
b. Verminderde linkerventrikelfunctie met een ejectiefractie van &lt;40% zoals gemeten via een multi-gated acquisition (MUGA) scan of echocardiogram binnen 28 dagen vóór screening, of
c. Instabiele angina, of
d. Congestief hartfalen klasse IV volgens de New York Heart Association (NYHA)
e. Instabiele hartritmestoornissen
12. Longdisfunctie zoals gedefinieerd door: zuurstofverzadiging &lt;90% in kamerlucht. Longfunctietest (LFT) is alleen vereist in het geval van symptomatische of voorafgaande bekende beperkingen binnen 28 dagen vóór screening - met longfunctie &lt;50% gecorrigeerde diffusiecapaciteit van de long voor koolstofmonoxide (DLCO) en geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)
13. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan screening of een grote wond die niet volledig is genezen
14. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan screening
15. Immunosuppressieve geneesmiddelen voor gelijktijdige ziekte. Proefpersonen moeten in staat zijn om gedurende ten minste 3 dagen voorafgaand aan de start van het Cy/Flu-regime geen prednison of andere immunosuppressieve medicatie te gebruiken
16. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniële hemorragie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
17. Actieve infectie (virale, bacteriële of schimmelinfectie) die specifieke therapie vereist. Acute anti-infectieuze therapie moet binnen 14 dagen voorafgaand aan onderzoeksbehandeling zijn afgerond
18. Voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve infectie met hepatitis C of B
19. Huidige gelijktijdige chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie
20. Positieve zwangerschapstest voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen of vrouwen die borstvoeding geven
21. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek of deelname aan een gelijktijdig interventioneel klinisch onderzoek
22. Elke ernstige gelijktijdige medische aandoening, medicatie of therapie die naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.
23. Onderwerpen onder wettelijke beschermingsmaatregel (voogdij, trusteeship of rechtsbescherming) en / of onvermogen of onwil om te voldoen aan de vereisten en procedures van deze proef

Bekende en potentiële risico's houden zowel verband met de conditionering met verminderde intensiteit als voorwaarde voor oNKord®-infusie als met oNKord® als de IMP van de proef. Over het algemeen omvatten de meest voorkomende toxiciteiten die kunnen worden verwacht van Cy / Flu-conditionering en oNKord®-infusie koorts, koude rillingen, spierpijn, malaise, lymfopenie en neutropenie. De meest voorkomende risico's voor de patiënt zijn geassocieerd met het Cy / Flu-conditioneringsregime. Cy / Flu-conditionering kan acute toxiciteit veroorzaken die verband houdt met de agentia zelf (cyclofosfamide en fludarabine), evenals pancytopenie die transfusies vereist en de kans op (ernstige) infecties vergroot. Over het algemeen omvatten de meest voorkomende toxiciteiten die kunnen worden verwacht van Cy / Flu-conditionering en oNKord®-infusie koorts, koude rillingen, spierpijn, malaise, lymfopenie en neutropenie. Zie protocol voor tabellen voor vaak overeenkomende bijwerkingen geassocieerd met cyclofosfamide en fludarabine. oNKord® infusie Mogelijke bijwerkingen na de infusie zijn onder meer allergische of overgevoeligheidsreacties op enkele bestanddelen van oNKord® (bijv. Het excipiëns dimethylsulfoxide [DMSO] of onzuiverheid): onmiddellijke koorts of koude rillingen, huiduitslag, bronchospasme of anafylactische shock en vertraagd serum -ziekte-achtige reacties. Omdat oNKord® niet-overeenkomende donor-NK-lymfocyten bevat, kan een oorzakelijk verband tussen acute of chronische GVHD en oNKord®-toediening niet worden uitgesloten. oNKord®-infusie zal ook nauwlettend worden gevolgd op twee unieke en immunotherapie-specifieke toxiciteiten: cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit, het zogenaamde immuno-effectorcel-geassocieerde neurotoxiciteitssyndroom (ICANS). CRS is een systemische ontstekingsreactie die kan worden veroorzaakt door een verscheidenheid aan factoren, waaronder immunotherapie-geneesmiddelen zoals de chimere antigeenreceptor (CAR) -T-cel (Shimabukuro-Vornhagen et al.2018). De vroege CRS-manifestaties zijn vergelijkbaar met griepachtige symptomen, waaronder hoge koorts, malaise, artralgie / myalgie, misselijkheid en hoofdpijn. Binnen enkele uren kunnen de symptomen evolueren naar hypotensie, vasculaire lekkage, verspreide intravasculaire coagulatie (DIC) en ademhalingsfalen, wat uiteindelijk leidt tot falen van meerdere organen (Garcia Borrega et al.2019). ICANS is de tweede belangrijke bijwerking die zich ontwikkelt bij een aanzienlijk deel van de patiënten die worden behandeld met op CD19 gerichte CAR-T-cellen (Santomasso et al. 2019). De symptomen en de presentatie van ICANS zijn heterogeen en kunnen evolueren van hoofdpijn, vermoeidheid en milde afasie tot ernstigere en mogelijk levensbedreigende symptomen, waaronder toevallen, verhoogde intracraniale druk met hersenoedeem en coma (Garcia Borrega et al.2019). De kans op het optreden van CRS en ICANS na oNKord®-infusie is echter verminderd in vergelijking met CAR-T-celtherapieën. Allogene NK-cellen hebben inderdaad een beperkte in vivo persistentie na adoptieve overdracht omdat ze niet klonaal uitzetten en snel (binnen dagen tot weken) door het immuunsysteem worden afgestoten (Rezvani et al. 2017; Dolstra et al. 2017). Bovendien omvat het productieproces van oNKord® een wasstap die de verwijdering van resterende cytokinen in het eindproduct mogelijk maakt. Mogelijke gedetecteerde sporen zijn meer dan 5 logs lager dan wat is gebruikt bij directe toediening van IL-2, IL-7 en IL-15 aan patiënten met kanker of virale infecties (Miller et al. 2005; Curti et al. 2011). oNKord® immunogeniciteit De ontwikkeling van een immuunreactie tegen oNKord® allogene NK-cellen kan de verschijning van anti-HLA-antilichamen veroorzaken na herhaalde oNKord®-infusies. De impact van deze antilichamen op de werkzaamheid of veiligheid van oNKord® moet nog worden beoordeeld. Epstein-Barr Virus (EBV) -infectie De hoge prevalentie van EBV-positieve navelstrengbloeddonors impliceert een slechte haalbaarheid van EBV-negatieve productproductie. Om het risico op infectie voor EBV-negatieve proefpersonen te verkleinen, worden deze proefpersonen uitgesloten van de WiNK-proef (zie paragraaf 1.5.3). Meer informatie over de risico's verbonden aan oNKord® vindt u in hoofdstuk 6.9. van de IB. De procedures of tests die tijdens dit onderzoek worden gebruikt, kunnen complicaties of ongemakken met zich meebrengen. Echo/MUGA-scan Deze tests laten zien hoe goed uw hart werkt. Een echocardiogram (echo) is een echoscopie van het hart. Een echo wordt in het algemeen goed door patiënten verdragen en is veilig. Als u een hartscintigrafie (MUGA-scan) krijgt, wordt er via een injectie een radioactieve vloeistof in een ader gespoten. Deze injectie kan pijn veroorzaken. De dosis radioactiviteit is zeer laag en wordt als veilig beschouwd. Uw lichaam zal zich binnen ongeveer 24 uur ontdoen van de radioactieve stof. CT-scan/röntgen borst Wanneer u een CT-scan of röntgenfoto van de borst ondergaat, wordt u blootgesteld aan straling. De extra straling valt binnen de in uw land gestelde grenzen voor dit type extra stralingsblootstelling. Voor sommige CT-scans is het nodig dat u een injectie met een contrastmiddel krijgt. Er is een klein risico dat u een allergische reactie tegen het middel ontwikkelt. Deze reactie kan licht van aard zijn (jeuk, huiduitslag, misselijkheid) of ernstig (moeite met ademhalen of shock). De meeste allergische reacties kunnen met geneesmiddelen worden beheerst. Laat het het onderzoeksteam weten als u allergieën hebt, zoals hooikoorts, jodiumallergie of eczeem, of allergisch bent voor bijvoorbeeld bijen of voedsel. Het contrastmiddel kan ook uitdroging of nierschade veroorzaken. In het ergste geval kan dat leiden tot nierfalen. Als u uitgedroogd bent of een slechte nierfunctie hebt, kunnen we besluiten een bloedmonster af te nemen om te controleren of uw nieren goed genoeg werken, voordat er een CT-scan wordt gedaan. Beenmergbiopsie/beenmergaspiratie We zullen u een anestheticum geven om het gebied te verdoven en de pijn te beperken. Deze procedure kan desalniettemin erg pijnlijk zijn. De pijn duurt echter slechts ongeveer 15 tot 30 seconden. Het gebied kan nog enkele dagen pijnlijk zijn. Het is mogelijk, maar niet waarschijnlijk dat u een infectie of een grotere bloeding krijgt. In zeer zeldzame gevallen kunnen mensen een allergische reactie op het verdovingsmiddel krijgen. De allergische reactie kan bestaan uit huiduitslag/galbulten, rood worden van het gezicht, jeuk, niezen en gevoel van beklemming in de keel. Bloedafname Het afnemen van bloedmonsters kan pijn, bloedingen, blauwe plekken, infecties of trombose (een bloedstolsel) veroorzaken rond de plaats waar de naald is ingebracht. Deze problemen verdwijnen doorgaans vanzelf. U kunt flauwvallen tijdens of na de bloedafname. Er is een kleine kans op zenuwbeschadiging met blijvende pijn. Als er regelmatig bloedmonsters worden afgenomen, kan dat leiden tot bloedarmoede waarvoor een bloedtransfusie nodig kan zijn. Het personeel dat de bloedafname uitvoert, zal alles in het werk stellen om deze ongemakken tot een minimum te beperken.

Zes dagen vóór infusie van oNKord® krijgen geschikte proefpersonen cyclofosfamide (900 mg/m2/dag IV) en fludarabine (30 mg/m2/dag IV) op dag -6, -5, -4 en -3. Het Cy/Flu-regime wordt toegediend in een intramurale setting (met ziekenhuisopname), volgens de instellingspraktijk. oNKord® zal intraveneus worden toegediend in een dosis van 325 – 1.000 x 106 levensvatbare NK-cellen per infusie: • Dosis voor cohort A1: één infusie op dag 0 • Dosis voor cohort A2: één infusie op dag 0 en één infusie op dag +4 • Dosis voor cohort A3: één infusie op dag 0, één infusie op dag +4 en één infusie op dag +8 • Cohort B: RP2D, zoals bepaald in stadium A.