ZN-c3-003

Primair: Fase 1: • Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid, met inbegrip van het vaststellen van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) en de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van ZN-c3 in combinatie met gemcitabine Fase 2: • Het evalueren van de klinische activiteit van WEE1-remmer door ZN-c3 in combinatie met gemcitabine bij proefpersonen met recidief/refractair osteosarcoom zoals beoordeeld aan de hand van de gebeurtenisvrije overleving (EFS) na 18 weken, met behulp van de aangepaste richtlijn betreffende responsevaluatiecriteria in solide tumoren, RECIST v1.1 Secundair: • Het verder evalueren van de klinische activiteit op basis van EFS volgens de RECIST v1.1 en het bepalen van de mediane totale overleving (OS) en OS na 12 maanden van ZN-c3 in combinatie met gemcitabine • Het verder onderzoeken naar de veiligheid en verdraagbaarheid van ZN-c3 in combinatie met gemcitabine • Het onderzoeken van de plasmafarmacokinetiek (PK) van ZN-c3 (en de potentiële metabolieten ervan, indien van toepassing) wanneer het wordt toegediend in combinatie met gemcitabine

Dit is een fase 1/2-, dosisescalatie- en dosisuitbreidingsonderzoek waarbij de klinische activiteit en veiligheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van ZN-c3 in combinatie met gemcitabine bij volwassen en pediatrische proefpersonen met recidief of refractair osteosarcoom wordt geëvalueerd.

Onderzoekspopulatie

De doelpopulatie bevat proefpersonen van ≥12 jaar oud met een lichaamsgewicht ≥40 kg en recidief en/of refractair osteosarcoom.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Een persoon moet aan alle onderstaande criteria voldoen om mee te doen aan dit onderzoek:
1. Het geven van schriftelijk geïnformeerde toestemming door de proefpersonen en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers; de
toestemming wordt zo nodig verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.
2. Leeftijd ≥ 12 jaar op het moment van de geïnformeerde toestemming.
3. Lichaamsgewicht ≥ 40 kg
4. Histologisch gedocumenteerd recidief of metastatisch osteosarcoom, zoals bevestigd op de lokale onderzoekslocatie.
a) Standaardtherapie is niet aangeslagen en er is geen curatieve behandeling beschikbaar, of de beschikbare standaardbehandelingen werden door de
proefpersoon niet verdragen (zie paragraaf 10.6 voor landspecifieke criteria).
b.) De onderzoeker moet bevestigen dat gemcitabine een geschikte behandelingsaanpak is.
c.) Proefpersonen mogen een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben gehad en eerdere behandeling met gemcitabine is toegestaan.
5. Er moet sprake zijn van meetbare ziekte volgens de RECIST-criteria v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus (PS) ≤ 2 voor proefpersonen ≥ 16 jaar of Lansky-PS ≥ 50 voor proefpersonen < 16jaar.
7. Adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd aan de hand van de volgende criteria:
a. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3;
b. aantal bloedplaatsjes ≥ 100.000/mm3;
c. hemoglobine ≥ 8 g/dl;
d. creatinineklaring ≥ 60 ml/min;
e. totaal serumbilirubine (som van geconjugeerd en niet-geconjugeerd) ≤ 1,5 × ULN of ≤ 3 × ULN als er sprake is van het syndroom van Gilbert;
f. ASAT en ALAT ≤ 3 × ULN of ≤ 5 × ULN voor proefpersonen met leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
8. In staat en bereid om orale medicatie te gebruiken.
9. Bereid om gearchiveerd weefsel vrij te geven (minder dan 2 jaar oud en met afdoende cellulariteit van de tumor, zoals beschreven in het
Laboratoriumhandboek; andere gevallen kunnen worden overwogen na bespreking met de sponsor) voor onderzoeksdoeleinden en/of om een biopsie van
tumorweefsel te ondergaan voorafgaand aan de toediening op dag 1 van cyclus 1, indien ≥ 18 jaar. Tumorweefselbiopten moeten worden verkregen indien
de procedure naar het oordeel van de onderzoeker vrij is van onaanvaardbare risico's. Als de onderzoeker van mening is dat een biopsie van tumorweefsel
niet vrij is van onaanvaardbare risico's en er geen gearchiveerd weefsel beschikbaar is, kunnen patiënten die in aanmerking komen na overleg met de
sponsor van geval tot geval tot het onderzoek worden toegelaten.
10. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve uitslag hebben op een bèta humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-test op
serum.
11. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en mannelijke proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode vanaf de start van de screeningsperiode en tot 6 maanden na de laatste dosis ZN-c3 en/of gemcitabine (zie paragraaf 10.2).
12. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken af te leggen, aan het behandelingsplan te voldoen en laboratoriumonderzoeken en andere
onderzoeksprocedures te ondergaan.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Personen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van dit onderzoek:

1. Elk van de volgende behandelingsinterventies binnen het aangegeven tijdsbestek voorafgaand aan cyclus 1, dag 1:
a. ingrijpende operatie < 28 dagen (de chirurgische incisie moet volledig genezen zijn voordat het onderzoeksmiddel wordt toegediend);
b. elke vorm van chemotherapie < 21 dagen of 5 halfwaardetijden (de kortste periode is van toepassing);
c. voorafgaande radiotherapie < 14 dagen;
d. elke behandeling met een onderzoeksmiddel < 28 dagen of 5 halfwaardetijden (de kortste periode is van toepassing);
e. niet in staat zijn tot staken van een behandeling met geneesmiddelen op recept of vrij verkrijgbare geneesmiddelen, of de consumptie van
voedingsmiddelen en kruidensupplementen die sterke en matige CYP3A-remmers en -inductoren zijn of P-gp-remmers, ten minste 14 dagen
vóór dag 1 van cyclus 1.
2. Onopgeloste toxiciteit van graad >1 toegeschreven aan eerdere behandelingen (met uitzondering van graad ≤ 2 neuropathie, alopecia of
huidpigmentatie).
3. Voorafgaande behandeling met een WEE1-remmer.
4. Bekende overgevoeligheid voor gemcitabine of zijn hulpstoffen.
5. Bekende overgevoeligheid voor enig geneesmiddel dat vergelijkbaar is met ZN-c3, in dezelfde klasse
6. Een ernstige ziekte of aandoening(en) met inbegrip van, maar niet beperkt tot:
a. HersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die onmiddellijke behandeling vereisen of die klinisch of radiologisch instabiel zijn (d.w.z. < 1 maand stabiel). Indien
steroïden worden toegediend, moeten de proefpersonen een stabiele dosis of een afnemende dosis corticosteroïden krijgen gedurende ten
minste 1 week vóór de inschrijving.
b Leptomeningeale aandoening die onmiddellijke behandeling vereist of naar verwachting zal vereisen.
c. Myocardiale stoornis door welke oorzaak dan ook (bijv. cardiomyopathie, ischemische hartziekte, significante disfunctie van de hartkleppen,
hypertensieve hartziekte en congestief hartfalen) met hartfalen volgens de New York Heart Association-criteria tot gevolg (klasse III of IV).
d. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of afwijking in de laboratoriumwaarden die het risico van
deelname aan het onderzoek of van toediening van onderzoeksmiddelen kan verhogen, of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan
verstoren, en die de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
e. Significante gastro-intestinale afwijkingen, behoefte aan sondevoeding, actieve maagzweer, chronische diarree of braken die naar het
oordeel van de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd, of eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden.
f. Actieve of ongecontroleerde infectie. Proefpersonen met een infectie die onder behandeling zijn (antibiotica-, antischimmel- of antivirale
behandeling) moeten deze behandeling hebben voltooid en de infectie moet door de onderzoeker als onder controle/verdwenen worden
beschouwd voordat zij worden ingeschreven.
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen die kinderen kunnen krijgen en die een positieve serumzwangerschapstest
hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
8. Proefpersonen met actieve (ongecontroleerde, metastatische) tweede maligniteiten of die therapie nodig hebben.
9. Personen die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn als proefpersonen in een onderzoek.
10. 12-afleidingen-ECG met een gecorrigeerd QT-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF) van > 470 ms, behalve voor proefpersonen met
atrioventriculaire pacemakers of andere aandoeningen (bijv. rechterbundeltakblok) die de QT-meting ongeldig maken.
11. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van congenitale of familiegeschiedenis van het lange-QT-intervalsyndroom of torsades de pointes (TdP).

Tenminste 11 ziekenhuisbezoeken (screening, Dag 1, 2, 3, 8, 15 and 16 voor cyclus 1, Dag 1 en 8 voor opvolgende cycli, 1 bij einde studie en 1 FU visite). vanaf dag 2 moeten er 2 a 3 tabletten ZN-c3 ingenomen worden Infusies met Chemotherapie Gemcitabine op dag 1 en 8 van elke cyclus. CT/MRI scan elke 6 weken Bloed afname bij elke visite (met verkorte PK), met totaal volume van 156 ml (+27ml voor elke additionele cyclus) Bloed afname bij elke visite (met uitgebreide PK), met totaal volume van 240ml (+27ml voor elke additionele cyclus) Dagelijks invullen van een doseringsdagboek (wanneer dosis is genomen, tijd en wanneer vergeten) Dit dient meegenomen te worden tijdens bezoek aan ziekenhuis Invullen van vragenlijsten op dag 1 en 8 van elke cyclus en bij einde studie( dit kost ongeveer 10 minuten)

vanaf dag 2 moeten er 2 a 3 tabletten ZN-c3 ingenomen worden Infusies met chemotherapie gemcitabine op dag 1 en 8. van elke cyclus.